北京白癜风哪家最好 http://pf.39.net/bdfyy急性缺血性卒中（AIS）患者发病4.5h内给予静脉阿替普酶可改善预后，但临床上阿替普酶的使用受到出血性并发症，特别是症状性颅内出血（sICH）风险的限制。据统计，sICH的风险一般在2%~7%。目前存在的问题是，AIS静脉溶栓后，如何对sICH即刻诊断和早期纠正凝血功能，还需要进一步的研究维持AIS血脑屏障完整性的治疗方法。为此，近期美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）发表了《急性缺血性卒中静脉阿替普酶出血转化的治疗和结局》科学声明（以下简称“声明”），提出了sICH的病理生理学机制并提供了可行的治疗方案，本文进行简要介绍。
sICH诊断主要根据影像学和神经功能缺损症状
影像学
在传统sICH影像学分类方法基础上，为了更全面诊断（如远离梗死区域、蛛网膜下腔出血、硬膜下或脑室内出血等），推荐根据影像学分类系统——海德堡出血分类（HeidelbergBleedingClassification，HBC）诊断sICH。
关于此分类法，年7月，医院的一项回顾性分析表明，欧洲急性卒中协作组研究（ECASS）Ⅲ和HBC两种标准对于sICH分类的差异明显，HBC相比ECASSⅢ提供了更全面的出血事件分类方法。推荐各卒中中心应根据影像学标准，即出血性梗死、实质性血肿或远隔部位sICH来统一定义sICH。
与sICH相关的神经功能缺损症状
由于各种临床神经功能恶化可能是由sICH以外的原因引起，所以在阿替普酶治疗中，临床神经功能恶化和sICH是否相关受到挑战。
声明推荐根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分改变来评估神经功能恶化程度并找出相应恶化的原因。
sICH流行病学
sICH发病率
为了使sICH风险最小化，在AIS临床试验和前瞻性卒中登记研究中，均给予阿替普酶0.9mg/kg溶栓治疗，其中10%静脉推注，其余剂量在随后1小时内泵入，sICH发生率为2%~7%。这种差异可能是由于研究设计、治疗人群和sICH定义的不同所致。鉴于溶栓后sICH风险可能与阿替普酶的剂量有关，最近一项在亚洲人群中进行的随机试验显示，与全剂量相比，低剂量重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA，0.6mg/kg）sICH率较低（1.0%对2.1%，P=0.01），但结局未达到非劣性终点。
sICH危险因素和预测评分
一项纳入55项研究的荟萃分析结果提示，高龄、严重卒中、高血糖、高血压、充血性心力衰竭（心衰）、肾功能损害、糖尿病、缺血性心脏病、心房颤动（房颤）、抗血小板药使用、白质疏松和影像提示急性脑梗死均与sICH风险增加有关，而目前吸烟与风险降低有关。
少数研究表明他汀类药物与sICH有关，但该结论未在超过2万例患者的研究中得到证实。
从症状发作到阿替普酶治疗的时间，与sICH风险无关。治疗前磁共振成像（MRI）证实存在脑微出血与阿替普酶治疗后sICH风险增加有关，但绝对风险增加相对较小。
由于许多因素均与sICH相关，这限制了对每个因素独立累积风险的评估。例如，使用华法林的房颤患者，无论PT值（凝血酶原时间）是多少，年龄和卒中严重程度均可增加sICH的风险。NIHSS评分评估卒中严重程度是与sICH风险相关的重要因素之一。
目前7项sICH风险预测评分具有相似的预测值，但对评分预测绝对sICH风险高的患者如果没有进行溶栓治疗，患者预后可能很差。事实上，IST3研究显示与对照组相比，在预测sICH风险最高的亚组中阿替普酶的获益最大，表明sICH评分为高危的患者仍可能从阿替普酶治疗中获益。因此，sICH预测评分不能用于选择溶栓患者，仅适用于评估患者预后、判断阿替普酶治疗后临床监测强度。
阿替普酶相关出血转化的病理生理学
提出概念
尽管阿替普酶半衰期短（约4分钟），但其对凝血系统的作用持续时间较长，其纤溶活性与消耗性凝血功能障碍相关，导致纤维蛋白原（FBG）降低，PT和活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，这些异常可能会在用药后持续超过24小时。阿替普酶相关凝血障碍的程度与sICH风险有关，与FBG变化最为一致。sICH诊断时低FBG血症（FBGmg/dl）与血肿扩大有关。纤维蛋白降解产物（FDP）的早期增加也与实质型血肿风险增加有关。
阿替普酶相关出血转化与受累血管缺血再灌注损伤相关
阿替普酶引起的凝血障碍不是出血性梗死唯一原因，即使不溶栓或抗凝也会出血，出血性梗死是缺血性卒中自然史的一部分。但值得注意的是，与常见的出血性梗死相比，不常见的实质性血肿，在溶栓治疗中发生更频繁。出血性梗死是多发性红细胞外渗，而实质性血肿是血管缺血再灌注损伤的结果，受累动脉的再通、脑组织再灌注为发生出血性转化提供了动力，血压升高加剧再灌注损伤。
血脑屏障（BBB）破坏所致远隔ICH
溶栓后出血可发生在远离梗死的区域，提示溶栓剂可通过除再灌注之外的机制促成出血。在多灶性梗死患者中，合并存在其他部位缺血性损伤或潜在的易损性区域。因此，溶栓后出血性转化与阿替普酶相关凝血病、再灌注损伤和BBB破坏相关的生物学过程的复杂交互作用相关。
影像证实存在强大侧支循环与低sICH风险相关
有效的侧支为脑组织提供足够的循环，使得它们更耐受缺血。
渗透性成像（包括延迟灌注成像），通过对比剂外渗，预测sICH
BBB破坏发生在AIS后13小时，梗死附近脑实质出现钆增强，这种破坏与出血转化率增加有关。BBB破坏的血清生物标志物，包括紧密连接蛋白和神经元标志物，也与sICH风险有关。
亚临床脑血管疾病
如淀粉样脑血管病（CAA）或白质高信号，与内皮损伤有关，sICH风险较高。
阿替普酶参与内皮细胞的缺血性损伤
脑血管内皮细胞的缺血性损伤和神经血管单位的相关生化改变，导致BBB破坏。缺血性损伤的最初24小时，由于固有的脑蛋白酶的活化使BBB进一步分解，血液成分横跨基底膜进入脑实质。此过程随缺血时间和体积增加而加重，阿替普酶作用于内皮细胞水平和神经血管单位紧密连接蛋白并加速此过程。通过形成自由基直接或间接促进纤溶酶原活化和基质金属蛋白酶（MMP）分泌，导致基底层降解、BBB破坏和神经血管单元损伤。临床研究表明，基线MMP-9水平可预测溶栓后实质型血肿的发生。高血糖可加剧BBB的降解，是sICH的重要预测因子。如何进行药物干预BBB的破坏需要进一步研究。
总之，溶栓后出血性转化的发生是多个相互关联的病理过程，包括缺血性损伤、凝血障碍、BBB破坏和再灌注损伤。
sICH诊断
推荐AIS静脉阿替普酶治疗后监测
在重症监护室（ICU）或卒中单元对阿替普酶输注期间至24小时密切监测，包括测血压和神经系统检查。由于血压过高可能会增加出血并发症，因此建议输注阿替普酶后24小时控制血压＜/mmHg。如果患者出现头痛、恶心、呕吐或神经功能恶化，则推荐急诊CT，排除ICH，并停止输注；如CT排除ICH，则恢复输注。阿替普酶输注24小时内避免使用抗血小板药物或抗凝血剂。
溶栓后抗血小板药使用
阿替普酶治疗后24小时内从抗血小板药或抗凝剂获得净效益不明确，因此，对于24小时内出现无症状性出血的患者，应根据血肿扩大风险与卒中复发风险进行权衡，确定抗血小板药物开始治疗的时机。
溶栓后出现ICH的时间
大多数sICH发生在24小时内，其中80%在12小时内，约10%~15%发生在24小时后。尽管ICH可在7天后发生，但绝大多数sICH在36小时内发生。阿替普酶输注至sICH的中位时间为5~10小时。约80%的sICH患者在阿替普酶输注2小时后诊断，50%是在输注后5~10小时被诊断。因此，可考虑加强神经系统和心血管监测，从目前推荐的6小时延长至12小时（每30分钟进行监测），特别是对于sICH高风险的患者。
检测sICH
在静脉阿替普酶治疗24小时后进行CT或MRI成像，在开始抗栓之前排除出血。如果临床恶化发生，及时复查脑成像排除ICH。何种临床恶化程度需要影像复查尚未确定。
使用较小程度的神经功能恶化评分作为紧急脑成像的启动指标可能增加ICH的检出率，但不会影响临床结局。例如，NIHSS评分增加≥4分，相比实质性血肿更可能与出血性梗死相关。因为阿替普酶治疗后大多数出血是发生在已梗死的脑组织中，所以在出血发生时可能不会发生神经功能恶化。
通常检测引起占位效应或颅压增高的新症状时间滞后。由于NIHSS评分具有“上限效应”，因此在上限范围内，新的神经缺损可能不会改变评分。随着卒中严重程度的增加，出现ICH时神经功能恶化可能不明显。NIHSS评分高的患者（例如NIHSS评分≥12分）可以考虑采取低临床评分阈值指导急诊影像复查。
sICH自然史和结局—PH-2亚型死亡率高
影像学出血与临床结局之间的关系在PH-2型中最为一致，PH-2亚型患者的自然病程很差，接近50%的死亡率，其较差的结局是因sICH合并缺血事件造成。与没有出血相比，PH-1与早期神经功能恶化相关，但与长期结局恶化无关。HI-1和HI-2与结局恶化无关。
溶栓后出血的治疗
一般原则与治疗自发性脑出血一致，心血管和呼吸支持、血压管理、神经系统监测。预防血肿扩大，治疗出血引起的颅高压和其他并发症（如癫痫）。这些一般原则遵从年AHA/ASA关于自发性脑出血管理的指南建议。
逆转凝血障碍的适应证
评估出血扩大的风险
一旦确定了sICH，检查是否存在阿替普酶相关凝血病来评估血肿扩大风险，sICH的患者中有30%~40%出现临床相关的血肿扩大。
影像类型
目前尚不清楚ICH的类型（HI-1，HI-2，PH-1，PH-2，蛛网膜下腔出血或硬膜下出血）是否影响血肿扩大风险。PH-2型占sICH病例的64%，但影响sICH血肿扩大因素不明，也无证据表明不同出血类型影响治疗获益。
症状性与无症状性出血性梗死
目前尚不清楚是否无症状性ICH诊断和治疗时间窗较长从而影响ICH结局。理论上，阿替普酶和机械取栓术中，无症状性出血的风险更大，特别是成功再通后，出血的机制涉及血管通透性或与神经介入手术有关的内皮损伤。
获益的机会
所有sICH患者几乎都不可能从临床治疗中获益，死亡的预测因素包括神经功能不良、大量出血和放弃治疗。因少量出血临床表现不明显，而大的血肿结局差，因此任何针对凝血障碍的治疗均无益处。
目前文献表明，在阿替普酶治疗24小时内的sICH，低纤维蛋白原血症是治疗的合理指征。尽管无症状性出血治疗数据有限，可考虑在阿替普酶输注24小时内，特别当合并凝血病时，对无症状实质性血肿使用逆转剂。
逆转凝血病的药物
冷沉淀物
声明推荐了7种逆转剂。冷沉淀物来源于新鲜冰冻血浆（FFP），含有纤维蛋白原（纠正低纤维蛋白原血症）、FⅧ（激活内源性途径）、FⅩⅢ和血管性血友病因子（vWF），10U是血库中的标准剂量，平均输注8.7U，纤维蛋白原水平增加（55±24）mg/dl。由于纤维蛋白原是急性期反应物，应谨慎解释AIS时低的纤维蛋白原水平。
冷沉淀物副反应包括无病原体灭活、输血相关肺损伤以及-20℃储存解冻时间延迟。因此，一旦诊断sICH，立即查纤维蛋白原水平，并输入10U冷沉淀物，并根据需要给予更多的冷沉淀物以达到纤维蛋白原水平≥mg/dl。
血小板输注
推荐血小板输注6~8U用于治疗阿替普酶相关sICH。目前不明输注血小板是否能纠正血小板聚集缺陷或限制与出血有关的并发症，主要针对血小板减少症患者（血小板计数＜×/L），应考虑输注血小板。
凝血酶原复合物浓缩物（PCC）
PCC是各种维生素K依赖性因子的浓缩形式，除蛋白C和S以外，还可以包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ。
PCC是华法林相关ICH的一线治疗方法，输注中位时间30分钟，便可逆转华法林相关凝血障碍。PCC治疗sICH可快速激活纤维蛋白原转化为纤维蛋白的内源和外源途径，潜在降低血肿扩大风险。由于sICH患者纤维蛋白原耗竭，可能需要首先补充纤维蛋白原以提供PCC作用的底物。这种治疗可能对阿替普酶治疗前接受华法林治疗的患者有益，针对异常国际标准化比值（INR，1.3~1.7）的辅助治疗。
使用PCC治疗sICH患者应权衡相关血栓事件的风险，普通人群中这种风险是1%，在AIS情况下可能会升高。
新鲜冷冻血浆（FFP）
FFP是从献血者收集的血浆，并在-18℃冷冻。与PCC不同的是，FFP大剂量缓慢静脉注射，以防止容量超负荷，并有严重输血反应的风险。尽管标准剂量的FFP可能需要长达30小时才能逆转华法林引起的凝血病，但对阿替普酶的效果可能更快。
英国血液学标准委员会建议在溶栓相关的sICH中使用FFP，剂量为12ml/kg。但迄今为止，还没有研究证实FFP在sICH患者中的有效性和安全性。FFP可能在溶栓前凝血因子缺乏的患者中被考虑，如当PCC不易获得时，针对用华法林治疗的患者，FFP可作为冷沉淀辅助治疗。
维生素K
维生素K诱导肝脏中因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ以及蛋白C和S的合成，过敏风险（1/）非常小。在输注阿替普酶之前，维生素K用于服用华法林异常INR的辅助治疗。然而迄今为止，缺乏维生素K在sICH患者中疗效的证据。
抗纤维蛋白溶解剂（ε-氨基己酸和氨甲环酸）
氨基己酸和氨甲环酸有抑制阿替普酶的作用，由于它们在血浆起作用快，被用于临床无法控制的出血，如心脏手术或血液病；也被用于动脉瘤性蛛网膜下腔出血的神经系统并发症，但尚有争议。英国血液学标准委员会指南建议，在溶栓治疗中应用抗纤维蛋白溶解药物治疗sICH，但安全性和有效性的数据有限，可应用于所有sICH患者，特别是那些凝血物质缺乏的患者。
活化的因子Ⅶ
重组因子Ⅶa（rFⅦa）是一种强大的促凝剂，rFⅦa目前被批准用于治疗对FⅧ替代疗法抵抗的血友病患者的出血。
在自发性非凝固性ICHⅡ期和Ⅲ期试验中，rFⅦa在发病后4小时内减少CT成像中的活动性出血。然而，在Ⅲ期研究中，未能证实对临床结局的一致影响，且报告增加动脉血栓栓塞事件（卒中或心肌梗死）风险4%。rFⅦa可作为失血性休克、无法控制的手术出血，弥散性血管内凝血（DIC）和其他危及生命出血的“抢救”治疗。
但在AIS患者中考虑到rFⅦa的潜在并发症，不予应用，需更多的研究证实在这种情况下使用的安全性。
预防血肿扩大
血肿扩大是ICH患者死亡和致残的主要预测指标。因此，除了积极逆转凝血功能障碍之外，预防血肿扩大的其他策略可能成为sICH的治疗靶点。已知血压升高与自发性ICH患者的血肿扩大风险相关。在自发性ICH患者中，强化降低至收缩压＜mmHg的目标是相对安全的，但与收缩压＜mmHg的目标相比，此强化降压未带来明确的疗效。
在阿替普酶相关脑出血时，应权衡sICH的严重程度、血肿扩大风险与缺血恶化风险之间的关系，以决定血压目标。在HI-1和HI-2患者和不完全再通的患者中，可能需要较高的血压目标才能维持足够的侧支血流至缺血血管床，并降低梗死增长风险。在完全再通患者中，更严格的血压控制措施可能是合理的。
神经外科治疗
手术干预是对基于证据的治疗的挑战，因为缺乏相应的数据来指导何时治疗以及实施何种手术。在实践中，必须仔细权衡快速手术减压与医源性损伤的风险和益处。
手术的目的是解除占位效应、恶性脑水肿和有毒的血液产物。去骨瓣减压颅骨切除术可降低颅内压，开颅手术和血肿清除可以去除脑叶、小脑和＞30cm3底节区血肿压迫。然而，需要通过皮层的切口和白质至病灶，产生一定的损伤和破坏，这些干预措施的临床有效性仍然存在争议。
目前对自发性脑内出血进行微创开颅手术和立体定向或内镜下血肿清除，并可能在溶栓后出血的手术治疗中发挥作用。目前美国AHA/ASA关于脑出血的指南表明，对于大多数幕上ICH患者，手术的益处尚不清楚。而对于伴有脑干压迫或神经功能恶化的小脑出血患者，推荐外科治疗。在幕上ICH患者中，如果出现神经功能恶化、昏迷，明显的中线移位或难治性颅高压患者，也可考虑手术治疗。某些孤立性硬膜下出血的患者可能受益于神经外科引流手术。当考虑神经外科治疗时，应该在凝血障碍逆转之后进行，并且应权衡阿替普酶相关性凝血病的出血并发症。应用阿替普酶治疗AIS的患者，发生sICH时应获得神经外科的帮助。sICH患者可考虑进行神经外科治疗，尽管存在缺血性损伤，手术可能会改善预后。
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